Previous Entry Share Next Entry
Тригерный механизм метаболизма
banner
amelkin wrote in amelkin_gbr
  
  
  
  
  
  
  РУБРИКА: "УПРАВЛЕНИЕ ЖИВЫМИ СИСТЕМАМИ"
  "Триггерный механизм работы метаболических путей в организме"
  (A.A.Amelkin, A.K.Amelkin: Company "Amelkin", 2016)
  [Версия от 29.12.2016]
  
  
  Кинетическую модель метаболизма любого организма можно представить в виде ограниченного усечённого гиперконуса с гипероснованием и гипервершиной, параметры которых определяются видом организма и его биофизическим состоянием, а факторы внешней среды образуют секущую гиперплоскость. На пересечении получаем кинетику метаболизма организма для заданных условий. Решение динамической модели живой системы представляет собой набор кривых, описывающих колебания во времени входных (управляющих и внешних) параметров (скоростей подвода субстратов, окислителей, теплоносителей, электролитов и т.п.) и выходных параметров - pH, концентраций окислителя, полупродуктов/продуктов анаболизма (биосинтеза) и полупродуктов/продуктов горения топлива (катаболизма энергетического субстрата) - параметров состояния, определяемых уровнем и наклоном сечения гиперконуса гиперплоскостью, а также начальными условиями и коэффициентами гиперконуса и гиперплоскости, идентифицируемыми по статистическим выборкам.
  
  Оптимальные pH для всех пар соседствующих ферментов Цикла Кребса (ЦТК) и примыкающих ферментных комплексов (гликолиза (или альтернативных путей) и окислительного декарбоксилирования пирувата (ОДП), расположенных до ЦТК, и окислительного фосфорилирования (ОФ, RC), расположенного после ЦТК) в митохондриях и в клетках при прочих равных условиях скачкообразно отличаются, что обеспечивает поступательный переход электронов и промежуточных молекул питательного субстрата в сопряжённых парах ферментных комплексов и позволяет стимулировать метаболизм постоянными осцилляциями pH матрикса, цитозоля и прочих органелльных, клеточных и субклеточных сред высших и низших организмов во времени. При этом перенос электронов и промежуточных молекул субстрата (топлива) при здоровом метаболизме происходит только в одном (поступательном) направлении за счёт наличия специфических переносчиков между соседними ферментными комплексами, срабатывающих только либо при понижении, либо при повышении pH в зависимости от сочетания оптимальных pH и направления переноса в паре.
  
  Согласно нашей теории, перенос электронов и молекул субстрата происходит по всей цепочке жизнедеятельности "топливо и окислитель - гликолиз - ОДП - ЦТК - ОФ (RC) - продукты сгорания", нормальная деятельность которой обеспечивается исправной работой "второго сердца" - осциллятора pH в диапазоне от 6.2 до 9.5, покрывающего оптимальные значения pHopt для всех ферментов (энзимов) рассматриваемой метаболической цепочки. Все митохондрии в организме работают синхронно, а осцилляции pH поддерживаются динамическими энергетическими и массовыми балансами, описываемыми системой обыкновенных дифференциальных уравнений. Окислитель же (например, кислород) требуется часто факультативно и не всеми путями метаболизма.
  
  Факторы внешней среды (гиперплоскости) и дрейф параметров организма (гиперконуса) могут замедлять колебания pH и смещать их в щелочную или кислотную области, ингибируя работу определённых ферментных комплексов, вызывая различные нарушения и заболевания. С этим также связан механизм старения организма. В область риска, связанную с возникновением узкого места (bottleneck), из 26 ферментов метаболической цепочки попадают ферменты 2, 9, 12, 15, 19, 21, 23 (see Appendix), что проявится на их фазовых портретах "активность - pH" при моделировании (сильное смещение портрета к основанию или к вершине гиперконуса).
  
  При этом модель конуса используется прежде всего для описания кинетики ферментативных реакций для каждого ферментного комплекса и каждого фермента в отдельности, то есть зависимостей скоростей преобразования молекул субстрата, переноса электронов, синтеза АТФ и т.д. от pH, температуры и других факторов. Модель должна описывать также возможные нарушения метаболизма при смещении pH, температуры, а также при каких-то органических, генетических или патологических нарушениях, обыгрываемых в коэффициентах модели.
  
  Перенос поэтапно разлагаемой молекулы питательного вещества может происходить только в поступательном направлении и при условии, если активность последующего фермента в цепочке имеет достаточно высокий уровень.
  
  Активность конкретного фермента (или скорость ферментативной реакции) V зависит от множества факторов. Если рассмотреть частный случай зависимости активности фермента, например, от величины pH среды, то она может быть описана, например, параболой (как, впрочем, и другой кинетической кривой в зависимости от наклона секущей конус плоскости, представленной на рисунке):
  
  
  V = Vmax - D × (pH - pHopt) × (pH - pHopt),
  
  где
  
  Vmax - максимальная скорость ферментативной реакции для данного фермента, зависящая, например, от генотипа организма, от его стратегических ресурсов и т.п.;
  
  D - коэффициент, связанный с крутизной ветвей параболы и определяющей рабочий диапазон изменения pH для данного фермента;
  
  pHopt - оптимальное значение pH для данного фермента, при котором активность ферментативной реакции достигает максимального значения.
  
  
  Коэффициенты модели могут быть переменными величинами и зависеть от различных факторов - концентраций ингибиторов и стимуляторов, температуры, концентрации супероксидрадикалов (поступающих, например, от установки санитарно-гигиенической обработки воздуха УСГОВ) и т.д.
  
  Активность фермента - всегда неотрицательная величина, что в модели определяется ограничивающей нижней секущей конус плоскостью, задающей нулевой уровень. Понятно, что каждый фермент описывается индивидуальным конусом, а вся метаболическая цепочка - гиперконусом, представляющего собой совокупность конусов. При этом математическая модель метаболизма может быть построена на митохондриальном, клеточном, популяционном и организменном уровнях.
  
  Важнейшими параметрами живой системы являются множества значений трёх коэффициентов кинетической модели для 26 ферментов Di, pHopti и Vmaxi, i={1, 2, ... 26}, а также диапазон и период колебаний pH среды. Например, увеличение Di приводит к уменьшению рабочего диапазона i-го фермента, делая его узким местом в ферментативной цепочке и вызывая накопление в организме входного для данного фермента продукта полураспада питательной молекулы. Снижение Vmaxi тоже приводит к схожей ситуации. Изменение pHopti может привести к частичной или полной инактивации i-того фермента и разрыву метаболической цепочки. А смещение осцилляций pH в кислотную или щелочную сторону может вообще сильно затормозить или даже приостановить процесс метаболизма в целом, выключая из цепочки целый ряд ферментов. Имея адекватную модель жизнедеятельности и зная, какие факторы влияют на конкретный параметр живой системы, можно по типу нарушения метаболизма определить набор возможных причин, вызвавших данное нарушение, и принять соответствующие меры, рассчитав, например, оптимальную дозировку лекарственного препарата или степень терапевтического воздействия на организм с целью восстановления его функций.
  
  Целью данной работы является построение модели метаболизма, позволяющей решать на её основе задачи оптимизации функционирования организма при разных условиях. В качестве критериев оптимизации будут выбираться различные интегральные показатели эффективности жизнедеятельности организма. В процессе данной работы планируется (1) описать динамическими усечёнными гиперконусами все живые организмы, (2) склассифицировать их и (3) для каждого организма разработать алгоритмы управления его жизнедеятельностью в рамках поставленных задач. Например, для человеческого организма представляет интерес исследование и оптимизация воздействия на его метаболизм различных физиотерапевтических методов, таких как озонирование и ионизация воздуха, терапия искусством с синтезом "гормона радости", эффект плацебо с синтезом соответствующих гормонов и т.д.
  
  The main goal of the present research activities is investigation of an effect of combining of nonconventional factors (technological media aeroionization and ozonization) and of various usual factors (aeration, feed and heat flows, moistening and drying, etc.) on aerobic organisms (the procaryote and eukaryote) during storage, greensprouting, fermentation and processing, and the following building of biophysical and mathematical models of an intracellular respiration and of other metabolic and transmembrane mechanisms, of biochemical and physical transformations during living objects processing (hydrolysis, drying, innovative processing technologies, etc), as well as of insects and microorganisms populations accompanying the foodstuffs and feedstuffs during storage and transportation, with the purpose of control subsystems elaboration aimed at food/feed quality and safety increase.
  
  As objects of study there could be considered such living objects as (a) baker's yeast Saccharomyces cerevisiae and its derivatives which are used as a raw material in breadmaking as well as food additives, functional foodstuffs, medicines, and animal feed source, (b) lysine synthesizing corynebacteria Brevibacterium flavum which are used in biotechnological processes of production of lysine containing feedstuff concentrates and of a food additive in form of crystalline lysine, (c) European potatoes Solanum tuberosum which is an agricultural raw material and a food semi-product, (d) grain and seed cultures, nuts, beans, cacao, etc., used in brewing, confectionary industry, agriculture, etc. (e) mold and saprogenous microflora, (f) vermin (insects, acarina), (h) other living systems.
  
  The specific problems of this basic research are connected with formalization and solution of the problems of searching of optimal levels and profiles of influence of external factors on living objects put into a limited space (microenvironment), as well as with an experimental investigation of the the effect of aeroionized and ozonized media in combination with usual control actions on lipidic membranes, pH oscillations, proton and electron transport, Ca2+ and Na+ pumps, oxidative phosphorylation, etc.
  
  In technnological processes of food/feed manufacture an effect of control actions and ways of treatment (as combination of nonconventional and usual external factors) and of raw materials upon quality and safety of semi-products and integrated products could be assessed with the aid of PCR, viscosimetry, densometry, and various rheological characteristics measurement methods.
  
  The practical implementation of the investigation could result in a form of control subsystems aiming at solving of local sustainability problems and supporting a balance of microeconomical, microecological and microsocial systems within a technological subsystem realized in a microenvironment maintaining an optimal value of economical criterion and ensuring: (a) economical growth (profit increase, raw material saving); (b) high security, safety and quality of food and feed produce during technological process; elimination of gaseous harmful substances contacts with a subproduct during various technological stages; (c) improvement of labour conditions for industrial personnel from ecological point of view (positive effect of air aeroionisation and purifying on human organism promoting health strengthening and life duration increase, pulverulent and gaseous chemical and biological impurities removal).
  
  The proposed research programme is scheduled for 2016-2020 and includes the following phases corresponding to systems approach:
  
  (1) targets verbal setting; various living systems investigation; biophysical models building; common informational network of European academia and industry foundation; problems reviewing and analysing;
  
  (2) experimental investigations; mathematical modelling;
  
  (3) the control problems formulation and solution;
  
  (4) the solutions analysis and construction of control algorithms;
  
  (5) choice of software/hardware means for systems realization; technical documentation drafting;
  
  (6) business planning BP (to start a company to commercialize it); BP (Company Overview, Mission Statement, Management, Market Analysis, Scientific Background (Intellectual Property), Operations (Manufacturing/Production Plan, Equipment and Technology, Variable Labor Requirement, Inventory Management, Supply and Distribution, Research and Development, Quality Control, Safety and Environmental Concerns), Marketing Plan, Financial Plan, Long Term Vision, Disclaimer);
  
  (7) practical implementation and dissemination of the results throughout Europe; promotion of technology transfer process and of patenting and licensing;
  
  (8) promotion of technology-based and growth-oriented start-ups.
  
  Probable Promotion Instruments: ENPI (TACIS), ERA, INTAS, CORDIS, FP7-FOOD, FP7-INCO, FP7-LIFESCIHEALTH, 7th Framework Programme (FP7), The Royal Society and other national and international programs
  
  
  APPENDIX
  
  Optimum pH values for the Glycolysis, the Pyruvate dehydrogenase complex (PDC), the Citric acid cycle, also known as the Krebs cycle or tricarboxylic acid (TCA) cycle and for the Respiratory chain (RC) for normal living conditions of an average organism (26 ensymes):
  
  (I) GLYCOLYSIS
  
  1. Hexokinase (Glucokinase) (HK): the pH optimum for the enzyme is 8.5
  
  2. Glucose Phosphate Isomerase or Phosphoglucose Isomerase (PGI): the pH optimum for the enzyme is 9.5
  
  3. Phosphofructokinase (PFK-1): the pH optimum for the enzyme is 7.6
  
  4. Fructose-Bisphosphate Aldolase (ALDO): the pH optimum for the enzyme is 8.4
  
  5. Triosephosphate Isomerase (TPI): the pH optimum for the enzyme is 7.0
  
  6. Glyceraldehyde Phosphate Dehydrogenase (GAPDH): the pH optimum for the enzyme is 8.3
  
  7. Phosphoglycerate Kinase (PGK): the pH optimum for the enzyme is 7.0
  
  8. Phosphoglycerate Mutase (PGM): the pH optimum for the enzyme is 7.8
  
  9. Enolase (ENO): the pH optimum for the enzyme is 6.5
  
  10. Pyruvate Kinase (PK): the pH optimum for the enzyme is 8.0
  
  (II) PDC
  
  11. Pyruvate Dehydrogenase: the pH optimum for the enzyme is 7.0
  
  12. Dihydrolipoyl Transacetylase: the pH optimum for the enzyme is 6.2
  
  13. Dihydrolipoyl Dehydrogenase: the pH optimum for the enzyme is 7.5
  
  (III) TCA
  
  14. Citrate Synthase: the pH optimum for the enzyme is 8.7
  
  15. Aconitase: the pH optimum for the enzyme is 6.8
  
  16. Isocitrate Dehydrogenase: the pH optimum for the enzyme is 8.4
  
  17. Alpha-Ketoglutarate Dehydrogenase: the pH optimum for the enzyme is 7.2
  
  18. Succinyl-CoA Synthetase, SCS (Succinate-CoA Ligase, Succinate Thiokinase): the pH optimum for the enzyme is 8.0
  
  19. Succinate Dehydrogenase (SDH): the pH optimum for the enzyme is 9.0
  
  20. Fumarate Hydratase, FH (Fumarase): the pH optimum for the enzyme is 7.2
  
  21. Malate Dehydrogenase (MDH): the pH optimum for the enzyme is 9.5
  
  (IV) RC
  
  22. ATP Synthase: the pH optimum for the enzyme is 7.5
  
  23. NADH Ubiquinone Oxidoreductase, NADH-CoQ Reductase, or NADH Dehydrogenase: the pH optimum for the enzyme is 6.7
  
  24. Succinate Dehydrogenase or Succinate-CoQ Reductase: the pH optimum for the enzyme is 9.0
  
  25. Cytochrome bc1 Complex or CoQH2-Cytochrome c Reductase: the pH optimum for the enzyme is 7.4
  
  26. Cytochrome c Oxidase: the pH optimum for the enzyme is 8.5
  
  22A. ATP Synthase: the pH optimum for the enzyme is 7.5
  
  The pH oscillations phenomenon takes place in matrix and, in case of pH oscillation, center shift into extremely alkaline or acid zone metabolism is retarded (this can occur under definite environmental parameter variation conditions).
  
  "Конус (от др.-греч. konos "сосновая шишка", лат. conus) - шишковидное тело (corpus pineale) в евклидовом пространстве, полученное объединением всех лучей, исходящих из одной точки (вершины конуса) и проходящих через плоскую поверхность. Иногда конусом называют часть такого тела, имеющую ограниченный объём и полученную объединением всех отрезков, соединяющих вершину и точки плоской поверхности (последнюю в таком случае называют основанием конуса, а конус называют опирающимся на данное основание). Пересечение плоскости с прямым круговым конусом является одним из конических сечений (в невырожденных случаях - окружностью, треугольником, эллипсом, параболой или гиперболой, в зависимости от положения секущей плоскости. Если основание конуса представляет собой многоугольник, такой конус является пирамидой. Пирамида является частным случаем конуса." [WIKIPEDIA]
  
  
   SOURCES
  
   1. Amelkin A.A., Amelkin S.A. (1988): Application of Heaviside function approximation to modeling and optimization of biotechnological processes. - Soviet biotechnology, No. 5, 1988, Pages 86-89. - ISSN 0234-2758
  
   2. Amelkin A.A. (1992): Continuous Maximum Principle in Optimal Control of Fed-Batch Fermentation Processes: the Case of Switching Structure of State Equations and Performance Index. - Food engineering in a computer climate, Taylor & Francis/Hemisphere Bristol, PA, USA 1992, Pages 469-474. - ISBN 0-85295-279-1
  
   3. Amelkin A.A., Amelkin A.K. (1996): Mathematical Modelling and Control of Aerobic Organisms Respiration. - Soviet biotechnology, No. 9, 1996, Pages 45-50. - ISSN 0234-2758
  
   4. Amelkin A.A. (2003): Forming of Controlled Living Microenvironments. - Proceedings 17th European Simulation Multiconference, (c) SCS Europe BVBA, 2003, Pages 311-317. - ISBN 3-936150-25-7
  
   5. Amelkin A.A. (2003): Living Systems Control. - Moscow State University of Food Production: 124 p.
  
   6. Amelkin A.A., Blagoveschenskaya M.M., Lobanov Yu.V., Amelkin A.K. (2003): Minimum Specific Cost Control of Technological Processes Realized in a Living Objects-Containing Microenvironment. ESPR - Environ. Sci. & Pollut. Res. 10 (1): 44-48
  
   7. Amelkin A.A., Blagoveschenskaya M.M., Amelkin A.K. (2001): The Microenvironmental Systems Project. - In: Proceedings of the 6th IFAC Symposium on Cost Oriented Automation (Low Cost Automation 2001 - LCA 2001) (Berlin, October 8-9, 2001). - Institut fuer berufliche Bildung, Zentrum Mensch-Maschine Systeme, Technische Universitaet Berlin, Berlin, Germany, 192-197
  
   8. Amelkin A., Blagoveschenskaya M., Amelkin A.K., Amelkina A., Pletnyova A. (2000): Microenvironment Control Systems in Agriculture, Biotechnology, and Food Industry. - In: Proceedings of the 2nd International Euro Environment Conference on Industry and Environmental Performance, CD-ROM (Aalborg, 18 - 20 October 2000), Aalborg Congress and Culture Centre, Aalborg, Denmark
  
   9. Amelkin A., Blagoveschenskaya M., Amelkin A.K., Amelkina A., Pletnyova A. (2000): Microenvironmental Systems: Modelling, Ccontrol, Applications. - In: Proceedings of the 14th Forum for Applied Biotechnology (Brugge, Belgium, 27 - 28 September 2000), Proceedings part I, GOM West-Vlaanderen, Med. Fac. Landbouww. Univ. Gent, 65/3a, Session 1 'Environmental Biotechnology', Posters: 163-166
  
   10. Amelkin A.A. and Amelkin A.K. (1999): Respiration Control. - In: Health Sciences Simulation, Proceedings of the 1999 Western Multiconference, eds. J. G. Anderson and M. Katzper, January 17-20, 1999, San Francisco, CA, San Diego, CA: Society for Computer Simulation, pp. 175-180
  
   11. Amelkin A.A. and Amelkin A.K. (1997). Respiration Modelling and Control. - In Proceedings of the Third IFAC Symposium "Modelling and Control in Biomedical Systems (including Biological Systems)" (University of Warwick, 23-26 March 1997), The Institute of Measurement and Control, London, the UK, Session 8, 1-6
  
   12. Amelkin A.A., Kulikov A.V. and Pechkovsky A.G. (1995). The Ways of Automatic Control of Baker's Yeast Fermentation. - In: Proceedings of the IMACS/IFAC First International Symposium "Mathematical modelling and simulation in agriculture and bio-industries" (M2SABI'95) (Brussels, 9-12 May 1995), Universite Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium
  
   13. Amelkin A.A., Amelkin S.A. et al. (1993): The Way of Automatic Control of a Biotechnological Process. - Invention (Patent) SU 1786072 A1, C12Q3/00, Russia, 1-6 (http://www.findpatent.ru/patent/178/1786072.html)
  
   14. Amelkin A.A. et al. (1986): The Way of Automatic Control of a Microorganisms Cultivation Process. - Invention (Patent) SU 1252339 A1, C12Q3/00, USSR, 1-3 (http://www.findpatent.ru/patent/125/1252339.html)
  
   15. Amelkin A.A. (1992): OPTIMOD Software: Mathematical Modelling, Computer Simulation, and Optimisation of a Biotechnological Process. - In: Food Engineering in a Computer Climate. A Three Day Symposium Organised by the Institution of Chemical Engineers' Food & Drink Subject Group on Behalf of the EFCE Food Working Party, Held at St. John's College, Cambridge, 30 March - 1 April 1992. Edited by: Wolf Hamm, Publisher: Hemisphere Publishing Corporation, Pages: 467-468
  
  
  
  Flag Counter
  
  
  

?

Log in